肺癌靶向药回顾：从基因解密到精准狙击的演进之路

来源：未知作者：admin时间：2026-01-04 16:00

阅读：

导读：肺癌靶向药回顾：从基因解密到精准狙击的演进之路...

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，约占全球癌症死亡人数的五分之一。过去二十年，肺癌治疗从传统放化疗迈入精准靶向治疗时代，通过对特定基因突变或信号通路异常使用靶向药物，实现了“精准打击”，显著提升了患者的生存期与生活质量。本文回顾了肺癌靶向药的发展历程、核心突破及未来方向。

一、EGFR：拉开肺癌靶向治疗的序幕

表皮生长因子受体（EGFR）是肺癌靶向治疗中研究最深入的靶点之一。在东亚非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，EGFR突变率较高，尤其在肺腺癌中可达30-50%。

第一代EGFR抑制剂（如吉非替尼、厄洛替尼）首次实现对驱动基因的“精准打击”，其关键性临床试验显示，相较于传统化疗，它们能为晚期EGFR突变患者带来约9.5至13.1个月的显著更长的中位无进展生存期，但多数患者在1-2年内仍会出现耐药。

第二代EGFR抑制剂（如阿法替尼、达可替尼）作为不可逆EGFR抑制剂被开发出来，旨在克服耐药，但其临床应用受到较高毒性的限制。

第三代药物奥希替尼通过高效抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变，成为晚期EGFR突变NSCLC的一线标准选择。2025年公布的FLAURA2 III期研究显示，对于既往未经治疗的、携带19号外显子缺失或L858R点突变的晚期EGFR突变NSCLC患者，奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗，将患者的中位总生存期延长至47.5个月，较奥希替尼单药治疗的37.6个月显著提升。

此外，针对EGFR 20号外显子插入突变这一对传统TKIs疗效不佳的难治亚型，新型双特异性抗体药物埃万妥单抗等药物提供了新的解决方案。2025年的系统综述显示，这类药物在EGFR 20号外显子插入突变NSCLC患者后线治疗中的客观缓解率达到41.8%，中位无进展生存期为8.0个月，突破了传统化疗的疗效瓶颈。

二、精准迭代：针对罕见靶点的药物治疗破解耐药困局

随着针对罕见驱动基因的高效药物被成功研发，ROS1、MET、RET等既往缺乏有效靶向疗法的罕见靶点治疗取得了历史性突破。这一进步并非仅源于检测技术的发展，更关键在于针对这些靶点的高选择性抑制剂的成功研制，实现了“诊疗一体化”的精准医疗模式。

他雷替尼（ROS1抑制剂）于2025年获批用于ROS1阳性NSCLC的一线治疗。它不仅对初治患者有效，其更重要的意义在于能够有效克服旧一代ROS1抑制剂（如克唑替尼）耐药后出现的问题，为患者提供了全新的治疗选择。
赛沃替尼最早于2021年在中国附条件批准用于MET外显子14跳变NSCLC，针对另一重要耐药机制，2025年公布的SACHI III期研究显示，其与奥希替尼的联合疗法用于经EGFR-TKI治疗后出现MET扩增的晚期NSCLC患者，中位无进展生存期达到8.2个月，较化疗（4.5个月）显著延长，疾病进展风险下降66%。这一全口服联合方案为耐药患者提供了去化疗选择。

三、免疫与靶向协同：双特异性抗体开辟新路径

PD-1/VEGF双特异性抗体通过同时阻断免疫检查点抑制和血管生成信号，实现“一石二鸟”。

伊沃西单抗（ivonescimab）在2025年ESMO年会公布的HARMONi-6 III期研究中，用于晚期鳞状NSCLC一线治疗，中位无进展生存期达到11.1个月，降疾病进展或死亡风险 40%，严重出血发生率 1.9%，显著优于替雷利珠单抗联合化疗的6.9个月。
国产双特异性抗体HB0025（靶向PD-L1/VEGF）在II期研究中，联合化疗治疗晚期NSCLC的客观缓解率达83.3%（鳞癌）和56.4%（非鳞癌），且安全性可控。

四、抗体偶联药物：精准递送“生物导弹”

抗体偶联药物（ADC）成为肺癌治疗的新焦点。

Trastuzumab rezetecan（HER2 ADC）于2025年在中国获批用于HER2突变NSCLC后线治疗，其关键II期研究（HORIZON-Lung）显示，在既往经治的患者中，客观缓解率达73%，疾病控制率为98.9%，中位无进展生存期为11.5个月，为该类患者提供了高效的新选择[8]。
Sacituzumab tirumotecan（TROP2 ADC）在III期OptiTROP-Lung04研究中，用于EGFR-TKI耐药患者的治疗，其中位无进展生存期较化疗延长近一倍（8.3个月 vs. 4.3个月）。
Ifinatamab deruxtecan（B7-H3 ADC）在小细胞肺癌脑转移患者中展现46%的颅内缓解率，为最难治亚型带来希望。

五、中国创新：为患者提供更多治疗选择

中国原研药在全球肺癌治疗格局中崭露头角：

伊沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）在HARMONi-6研究中取得成功，联合化疗用于初治晚期肺鳞癌，延长了中位无进展生存期，新适应症上市申请已受理。
Iza-bren（EGFR/HER3双抗ADC）在II期研究中，联合奥希替尼治疗EGFR突变NSCLC的客观缓解率达到100%，后线单药治疗中位无进展生存期为12.5个月。
SHR-4849（DLL3 ADC）在小细胞肺癌的I/II期临床研究中，后线治疗中客观缓解率达73.2%，对脑转移患者有效。